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Com base na intersecção interdisciplinar da física e das ciências da vida, as estratégias diagnósticas e terapêuticas baseadas na medicina de precisão atraíram recentemente uma atenção considerável devido à aplicabilidade prática de novos métodos de engenharia em muitos campos da medicina, especialmente na oncologia.Nesse contexto, o uso do ultrassom para atacar células cancerígenas em tumores, a fim de causar possíveis danos mecânicos em diversas escalas, está atraindo cada vez mais a atenção de cientistas de todo o mundo.Levando em consideração esses fatores, com base em soluções de temporização elastodinâmica e simulações numéricas, apresentamos um estudo preliminar de simulação computacional da propagação de ultrassom em tecidos, a fim de selecionar frequências e potências adequadas por irradiação local.Nova plataforma de diagnóstico para o laboratório com tecnologia On-Fiber, chamada de agulha hospitalar e já patenteada.Acredita-se que os resultados da análise e os conhecimentos biofísicos relacionados poderão abrir caminho para novas abordagens diagnósticas e terapêuticas integradas que poderão desempenhar um papel central na aplicação da medicina de precisão no futuro, a partir dos campos da física.Uma sinergia crescente entre a biologia está começando.
Com a otimização de um grande número de aplicações clínicas, gradualmente começou a surgir a necessidade de reduzir os efeitos colaterais nos pacientes.Para tal, a medicina de precisão1, 2, 3, 4, 5 tornou-se um objetivo estratégico para reduzir a dose de medicamentos entregues aos pacientes, seguindo essencialmente duas abordagens principais.A primeira é baseada em um tratamento desenhado de acordo com o perfil genômico do paciente.A segunda, que está se tornando o padrão ouro em oncologia, visa evitar procedimentos sistêmicos de administração de medicamentos, tentando liberar uma pequena quantidade de medicamento e, ao mesmo tempo, aumentar a precisão por meio do uso de terapia local.O objetivo final é eliminar ou pelo menos minimizar os efeitos negativos de muitas abordagens terapêuticas, como a quimioterapia ou a administração sistêmica de radionuclídeos.Dependendo do tipo de câncer, localização, dose de radiação e outros fatores, até mesmo a radioterapia pode apresentar um alto risco inerente aos tecidos saudáveis.No tratamento do glioblastoma6,7,8,9 a cirurgia remove com sucesso o cancro subjacente, mas mesmo na ausência de metástases, podem estar presentes muitos pequenos infiltrados cancerígenos.Se não forem completamente removidos, novas massas cancerígenas podem crescer num período de tempo relativamente curto.Neste contexto, as estratégias de medicina de precisão acima mencionadas são difíceis de aplicar porque estes infiltrados são difíceis de detectar e espalhar-se por uma grande área.Estas barreiras impedem resultados definitivos na prevenção de qualquer recorrência com medicina de precisão, pelo que os métodos de administração sistémica são preferidos em alguns casos, embora os medicamentos utilizados possam ter níveis muito elevados de toxicidade.Para superar este problema, a abordagem de tratamento ideal seria utilizar estratégias minimamente invasivas que possam atacar seletivamente as células cancerígenas sem afetar o tecido saudável.À luz deste argumento, o uso de vibrações ultrassônicas, que demonstraram afetar de forma diferente as células cancerígenas e saudáveis, tanto em sistemas unicelulares como em aglomerados heterogêneos de mesoescala, parece uma solução possível.
Do ponto de vista mecanicista, as células saudáveis ​​e cancerosas têm, na verdade, frequências ressonantes naturais diferentes.Esta propriedade está associada a alterações oncogênicas nas propriedades mecânicas da estrutura do citoesqueleto das células cancerígenas12,13, enquanto as células tumorais são, em média, mais deformáveis ​​que as células normais.Assim, com uma escolha ideal da frequência de ultrassom para estimulação, as vibrações induzidas em áreas selecionadas podem causar danos às estruturas cancerígenas vivas, minimizando o impacto no ambiente saudável do hospedeiro.Estes efeitos ainda não totalmente compreendidos podem incluir a destruição de certos componentes estruturais celulares devido a vibrações de alta frequência induzidas por ultrassons (em princípio muito semelhantes à litotripsia14) e danos celulares devido a um fenómeno semelhante à fadiga mecânica, que por sua vez pode alterar a estrutura celular. .programação e mecanobiologia.Embora esta solução teórica pareça muito adequada, infelizmente não pode ser utilizada nos casos em que estruturas biológicas anecóicas impedem a aplicação direta do ultrassom, por exemplo, em aplicações intracranianas devido à presença de osso, e algumas massas tumorais mamárias estão localizadas no tecido adiposo tecido.A atenuação pode limitar o local do potencial efeito terapêutico.Para superar esses problemas, o ultrassom deve ser aplicado localmente com transdutores especialmente projetados que possam atingir o local irradiado da forma menos invasiva possível.Pensando nisso, consideramos a possibilidade de utilizar ideias relacionadas à possibilidade de criação de uma plataforma tecnológica inovadora denominada “hospital da agulha”15.O conceito “Hospital na Agulha” envolve o desenvolvimento de um instrumento médico minimamente invasivo para aplicações diagnósticas e terapêuticas, baseado na combinação de diversas funções em uma agulha médica.Conforme discutido mais detalhadamente na seção Agulhas Hospitalares, este dispositivo compacto baseia-se principalmente nas vantagens das sondas de fibra óptica 16, 17, 18, 19, 20, 21, que, devido às suas características, são adequadas para inserção no padrão 20 agulhas médicas, 22 lúmens.Aproveitando a flexibilidade proporcionada pela tecnologia Lab-on-Fiber (LOF)23, a fibra está efetivamente se tornando uma plataforma única para dispositivos diagnósticos e terapêuticos miniaturizados e prontos para uso, incluindo dispositivos de biópsia de fluidos e de tecidos.na detecção biomolecular24,25, administração local de medicamentos guiada por luz26,27, ultrassonografia local de alta precisão28, terapia térmica29,30 e identificação de tecido cancerígeno baseada em espectroscopia31.Dentro deste conceito, utilizando uma abordagem de localização baseada no dispositivo “agulha no hospital”, investigamos a possibilidade de otimizar a estimulação local de estruturas biológicas residentes, utilizando a propagação de ondas ultrassônicas através de agulhas para excitar ondas ultrassônicas dentro da região de interesse..Assim, o ultrassom terapêutico de baixa intensidade pode ser aplicado diretamente na área de risco com mínima invasividade para células sonicadoras e pequenas formações sólidas em tecidos moles, como no caso da cirurgia intracraniana citada, um pequeno orifício no crânio deve ser inserido com um agulha.Inspirada em resultados teóricos e experimentais recentes que sugerem que o ultrassom pode interromper ou atrasar o desenvolvimento de certos tipos de cancro,32,33,34 a abordagem proposta pode ajudar a abordar, pelo menos em princípio, os principais compromissos entre efeitos agressivos e curativos.Com essas considerações em mente, no presente artigo, investigamos a possibilidade de utilização de um dispositivo de agulha intra-hospitalar para terapia ultrassonográfica minimamente invasiva para câncer.Mais precisamente, na seção Análise de dispersão de massas tumorais esféricas para estimar a frequência de ultrassom dependente do crescimento, usamos métodos elastodinâmicos bem estabelecidos e teoria de dispersão acústica para prever o tamanho de tumores sólidos esféricos cultivados em um meio elástico.rigidez que ocorre entre o tumor e o tecido hospedeiro devido à remodelação do material induzida pelo crescimento.Tendo descrito nosso sistema, que chamamos de seção “Hospital na Agulha”, na seção “Hospital na Agulha”, analisamos a propagação de ondas ultrassônicas através de agulhas médicas nas frequências previstas e seu modelo numérico irradia o ambiente para estudar os principais parâmetros geométricos (diâmetro interno real, comprimento e nitidez da agulha), afetando a transmissão da potência acústica do instrumento.Dada a necessidade de desenvolver novas estratégias de engenharia para medicina de precisão, acredita-se que o estudo proposto poderá ajudar a desenvolver uma nova ferramenta para o tratamento do câncer baseada no uso de ultrassom entregue através de uma plataforma teragnóstica integrada que integra o ultrassom com outras soluções.Combinados, como administração direcionada de medicamentos e diagnóstico em tempo real em uma única agulha.
A eficácia do fornecimento de estratégias mecanísticas para o tratamento de tumores sólidos localizados utilizando estimulação ultrassônica (ultrassom) tem sido o objetivo de vários artigos que tratam tanto teórica quanto experimentalmente do efeito de vibrações ultrassônicas de baixa intensidade em sistemas unicelulares 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Utilizando modelos viscoelásticos, vários investigadores demonstraram analiticamente que células tumorais e saudáveis ​​exibem diferentes respostas de frequência caracterizadas por picos ressonantes distintos na faixa US 10,11,12.Este resultado sugere que, em princípio, as células tumorais podem ser atacadas seletivamente por estímulos mecânicos que preservam o ambiente do hospedeiro.Este comportamento é uma consequência direta da evidência chave de que, na maioria dos casos, as células tumorais são mais maleáveis ​​do que as células saudáveis, possivelmente para aumentar a sua capacidade de proliferar e migrar37,38,39,40.Com base nos resultados obtidos com modelos unicelulares, por exemplo, à microescala, a selectividade das células cancerígenas também foi demonstrada à mesoescala através de estudos numéricos das respostas harmónicas de agregados celulares heterogéneos.Fornecendo uma porcentagem diferente de células cancerígenas e células saudáveis, agregados multicelulares com centenas de micrômetros de tamanho foram construídos hierarquicamente.No mesonível destes agregados, algumas características microscópicas de interesse são preservadas devido à implementação direta dos principais elementos estruturais que caracterizam o comportamento mecânico de células individuais.Em particular, cada célula utiliza uma arquitetura baseada em tensegridade para imitar a resposta de várias estruturas citoesqueléticas protendidas, afetando assim a sua rigidez global .Previsões teóricas e experimentos in vitro da literatura acima deram resultados encorajadores, indicando a necessidade de estudar a sensibilidade das massas tumorais ao ultrassom terapêutico de baixa intensidade (LITUS), e a avaliação da frequência de irradiação das massas tumorais é crucial.posicione o LITUS para aplicação no local.
No entanto, ao nível do tecido, a descrição submacroscópica do componente individual é inevitavelmente perdida, e as propriedades do tecido tumoral podem ser rastreadas utilizando métodos sequenciais para acompanhar o crescimento da massa e os processos de remodelação induzidos pelo stress, tendo em conta os efeitos macroscópicos do crescimento.-alterações induzidas na elasticidade do tecido em uma escala de 41,42.Na verdade, ao contrário dos sistemas unicelulares e agregados, as massas tumorais sólidas crescem em tecidos moles devido ao acúmulo gradual de tensões residuais aberrantes, que alteram as propriedades mecânicas naturais devido a um aumento na rigidez intratumoral geral, e a esclerose tumoral muitas vezes se torna um fator determinante em detecção de tumores.
Com estas considerações em mente, analisamos aqui a resposta sonodinâmica de esferóides tumorais modelados como inclusões esféricas elásticas crescendo em um ambiente de tecido normal.Mais precisamente, as propriedades elásticas associadas ao estágio do tumor foram determinadas com base nos resultados teóricos e experimentais obtidos por alguns autores em trabalhos anteriores.Entre eles, a evolução de esferóides tumorais sólidos cultivados in vivo em meios heterogêneos foi estudada através da aplicação de modelos mecânicos não lineares 41,43,44 em combinação com dinâmica interespécies para prever o desenvolvimento de massas tumorais e estresse intratumoral associado.Como mencionado acima, o crescimento (por exemplo, pré-alongamento inelástico) e a tensão residual causam remodelação progressiva das propriedades do material tumoral, alterando também a sua resposta acústica.É importante notar que na ref.41 a coevolução do crescimento e do estresse sólido em tumores foi demonstrada em campanhas experimentais em modelos animais.Em particular, uma comparação da rigidez das massas tumorais de mama ressecadas em diferentes estágios com a rigidez obtida pela reprodução de condições semelhantes in silico em um modelo esférico de elementos finitos com as mesmas dimensões e levando em consideração o campo de tensão residual previsto confirmou o método proposto de validade do modelo..Neste trabalho, resultados teóricos e experimentais obtidos anteriormente são utilizados para desenvolver uma nova estratégia terapêutica desenvolvida.Em particular, foram aqui calculados tamanhos previstos com propriedades de resistência evolutiva correspondentes, que foram assim utilizados para estimar as gamas de frequência às quais as massas tumorais incorporadas no ambiente hospedeiro são mais sensíveis.Para tal, investigámos assim o comportamento dinâmico da massa tumoral em diferentes fases, tomadas em diferentes fases, tendo em conta indicadores acústicos de acordo com o princípio geralmente aceite de dispersão em resposta a estímulos ultra-sónicos e destacando possíveis fenómenos ressonantes do esferóide .dependendo do tumor e do hospedeiro Diferenças dependentes do crescimento na rigidez entre os tecidos.
Assim, as massas tumorais foram modeladas como esferas elásticas de raio \(a\) no ambiente elástico circundante do hospedeiro com base em dados experimentais que mostram como estruturas malignas volumosas crescem in situ em formas esféricas.Referindo-se à Figura 1, usando as coordenadas esféricas \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (onde \(\theta\) e \(\varphi\) representam o ângulo de anomalia e o ângulo de azimute respectivamente), o o domínio do tumor ocupa a região inserida no espaço saudável \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) região ilimitada \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Referindo-se às Informações Suplementares (SI) para uma descrição completa do modelo matemático baseado na base elastodinâmica bem estabelecida relatada em muitas literaturas , consideramos aqui um problema caracterizado por um modo de oscilação axissimétrica.Esta suposição implica que todas as variáveis ​​dentro do tumor e áreas saudáveis ​​são independentes da coordenada azimutal \(\varphi\) e que nenhuma distorção ocorre nesta direção.Consequentemente, os campos de deslocamento e tensão podem ser obtidos a partir de dois potenciais escalares \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) e \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , eles são respectivamente relacionado com uma onda longitudinal e uma onda de cisalhamento, o tempo de coincidência t entre a onda \(\theta \) e o ângulo entre a direção da onda incidente e o vetor de posição \({\mathbf {x))\) ( conforme mostrado na figura 1) e \(\omega = 2\pi f\) representa a frequência angular.Em particular, o campo incidente é modelado pela onda plana \(\phi_{H}^{(in)}\) (também introduzida no sistema SI, na equação (A.9)) propagando-se no volume do corpo de acordo com a expressão da lei
onde \(\phi_{0}\) é o parâmetro de amplitude.A expansão esférica de uma onda plana incidente (1) usando uma função de onda esférica é o argumento padrão:
Onde \(j_{n}\) é a função esférica de Bessel do primeiro tipo de ordem \(n\), e \(P_{n}\) é o polinômio de Legendre.Parte da onda incidente da esfera de investimento está espalhada no meio circundante e se sobrepõe ao campo incidente, enquanto a outra parte está espalhada dentro da esfera, contribuindo para a sua vibração.Para fazer isso, as soluções harmônicas da equação de onda \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) e \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), fornecido por exemplo por Eringen45 (ver também SI ) pode indicar tumor e áreas saudáveis.Em particular, ondas de expansão espalhadas e ondas isovolumétricas geradas no meio hospedeiro \(H\) admitem suas respectivas energias potenciais:
Entre eles, a função esférica de Hankel do primeiro tipo \(h_{n}^{(1)}\) é usada para considerar a onda espalhada de saída, e \(\alpha_{n}\) e \(\beta_{ n}\ ) são os coeficientes das incógnitas.na equação.Nas equações (2)–(4), os termos \(k_{H1}\) e \(k_{H2}\) denotam os números de onda de rarefação e ondas transversais na área principal do corpo, respectivamente ( veja SI).Os campos de compressão dentro do tumor e os deslocamentos têm a forma
Onde \(k_{T1}\) e \(k_{T2}\) representam os números das ondas longitudinais e transversais na região do tumor, e os coeficientes desconhecidos são \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\), \(\eta_{n} {\mkern 1mu}\).Com base nesses resultados, componentes de deslocamento radial e circunferencial diferentes de zero são característicos de regiões saudáveis ​​no problema em consideração, como \(u_{Hr}\) e \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) a suposição de simetria não é mais necessária) — pode ser obtida a partir da relação \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) e \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) formando \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) e \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (ver SI para derivação matemática detalhada).Da mesma forma, substituindo \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) e \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) retorna {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) e \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Esquerda) Geometria de um tumor esférico cultivado em um ambiente saudável através do qual um campo incidente se propaga, (direita) Evolução correspondente da relação de rigidez tumor-hospedeiro em função do raio do tumor, dados relatados (adaptados de Carotenuto et al. 41) dos testes de compressão in vitro foram obtidos de tumores sólidos de mama inoculados com células MDA-MB-231.
Assumindo materiais lineares elásticos e isotrópicos, os componentes de tensão diferentes de zero nas regiões saudáveis ​​e tumorais, ou seja, \(\sigma_{Hpq}\) e \(\sigma_{Tpq}\) - obedecem à lei de Hooke generalizada, dado que existe são diferentes módulos de Lamé, que caracterizam a elasticidade do hospedeiro e do tumor, denotados como \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) e \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (ver Equação (A.11) para a expressão completa dos componentes de tensão representados em SI).Em particular, de acordo com os dados da referência 41 e apresentados na Figura 1, os tumores em crescimento mostraram uma alteração nas constantes de elasticidade do tecido.Assim, deslocamentos e tensões nas regiões do hospedeiro e do tumor são determinados completamente até um conjunto de constantes desconhecidas \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) tem dimensões teoricamente infinitas.Para encontrar esses vetores de coeficientes, são introduzidas interfaces adequadas e condições de contorno entre o tumor e as áreas saudáveis.Assumindo uma ligação perfeita na interface tumor-hospedeiro \(r = a\), a continuidade dos deslocamentos e tensões requer as seguintes condições:
O sistema (7) forma um sistema de equações com soluções infinitas.Além disso, cada condição de contorno dependerá da anomalia \(\theta\).Para reduzir o problema do valor limite a um problema algébrico completo com \(N\) conjuntos de sistemas fechados, cada um dos quais está na incógnita \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (com \ ( N \ para \infty \), teoricamente), e para eliminar a dependência das equações dos termos trigonométricos, as condições de interface são escritas de forma fraca usando a ortogonalidade dos polinômios de Legendre.Em particular, as equações (7)1,2 e (7)3,4 são multiplicadas por \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) e \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) e depois integrar entre \(0\) e \(\pi\) usando identidades matemáticas:
Assim, a condição de interface (7) retorna um sistema de equações algébricas quadráticas, que pode ser expresso em forma de matriz como \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) e obtenha a incógnita \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) resolvendo a regra de Cramer.
Para estimar o fluxo de energia espalhado pela esfera e obter informações sobre sua resposta acústica com base em dados do campo espalhado que se propaga no meio hospedeiro, é de interesse uma grandeza acústica, que é uma seção transversal de espalhamento biestático normalizada.Em particular, a seção transversal de espalhamento, denotada por \(s), expressa a razão entre a potência acústica transmitida pelo sinal espalhado e a divisão da energia transportada pela onda incidente.A este respeito, a magnitude da função de forma \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) é uma quantidade frequentemente usada no estudo de mecanismos acústicos incorporado em um líquido ou sólido Dispersão de objetos no sedimento.Mais precisamente, a amplitude da função de forma é definida como a seção transversal de espalhamento diferencial \(ds\) por unidade de área, que difere pela normal à direção de propagação da onda incidente:
onde \(f_{n}^{pp}\) e \(f_{n}^{ps}\) denotam a função modal, que se refere à razão entre as potências da onda longitudinal e da onda espalhada em relação ao onda P incidente no meio receptor, respectivamente, são dadas com as seguintes expressões:
As funções de onda parcial (10) podem ser estudadas de forma independente de acordo com a teoria do espalhamento ressonante (RST)49,50,51,52, o que permite separar a elasticidade alvo do campo disperso total ao estudar diferentes modos.De acordo com este método, a função de forma modal pode ser decomposta em uma soma de duas partes iguais, a saber \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) estão relacionados às amplitudes de fundo ressonantes e não ressonantes, respectivamente.A função de forma do modo ressonante está relacionada à resposta do alvo, enquanto o fundo geralmente está relacionado à forma do espalhador.Para detectar o primeiro formante do alvo para cada modo, a amplitude da função de forma de ressonância modal \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) é calculado assumindo um fundo duro, consistindo de esferas impenetráveis ​​em um material hospedeiro elástico.Esta hipótese é motivada pelo fato de que, em geral, tanto a rigidez quanto a densidade aumentam com o crescimento da massa tumoral devido ao estresse compressivo residual.Assim, em um nível severo de crescimento, espera-se que a razão de impedância \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) seja maior que 1 para a maioria dos tumores sólidos macroscópicos que se desenvolvem em áreas moles. tecidos.Por exemplo, Krouskop et al.53 relataram uma proporção de módulo canceroso para normal de cerca de 4 para tecido prostático, enquanto esse valor aumentou para 20 para amostras de tecido mamário.Essas relações alteram inevitavelmente a impedância acústica do tecido, como também demonstrado pela análise da elastografia54,55,56, e podem estar relacionadas ao espessamento localizado do tecido causado pela hiperproliferação tumoral.Essa diferença também foi observada experimentalmente com testes simples de compressão de blocos de tumor de mama cultivados em diferentes estágios32, e a remodelação do material pode ser bem acompanhada com modelos preditivos de espécies cruzadas de tumores de crescimento não linear43,44.Os dados de rigidez obtidos estão diretamente relacionados com a evolução do módulo de Young dos tumores sólidos de acordo com a fórmula \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( esferas com raio \(a\), rigidez \(S\) e razão de Poisson \(\nu\) entre duas placas rígidas 57, conforme Figura 1).Assim, é possível obter medidas de impedância acústica do tumor e do hospedeiro em diferentes níveis de crescimento.Em particular, em comparação com o módulo do tecido normal igual a 2 kPa na Fig. 1, o módulo elástico dos tumores da mama na faixa de volume de cerca de 500 a 1250 mm3 resultou num aumento de cerca de 10 kPa para 16 kPa, o que é consistente com os dados relatados.nas referências 58, 59 descobriu-se que a pressão nas amostras de tecido mamário é de 0,25–4 kPa com pré-compressão evanescente.Suponha também que o índice de Poisson de um tecido quase incompressível seja 41,60, o que significa que a densidade do tecido não muda significativamente à medida que o volume aumenta.Em particular, a densidade populacional em massa média \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61 é usada.Com essas considerações, a rigidez pode assumir um modo de fundo usando a seguinte expressão:
Onde a constante desconhecida \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) pode ser calculada levando em consideração a continuidade viés ( 7 )2,4, ou seja, resolvendo o sistema algébrico \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) envolvendo menores\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) e o vetor de coluna simplificado correspondente\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\). Fornece conhecimento básico na equação (11), duas amplitudes da função de modo ressonante de retroespalhamento \(\left| {f_{n}^{{ \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) e \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) refere-se à excitação da onda P e à reflexão das ondas P e S, respectivamente.Além disso, a primeira amplitude foi estimada como \(\theta = \pi\), e a segunda amplitude foi estimada como \(\theta = \pi/4\).Carregando várias propriedades de composição.A Figura 2 mostra que as características ressonantes dos esferóides tumorais de até cerca de 15 mm de diâmetro estão concentradas principalmente na banda de frequência de 50-400 kHz, o que indica a possibilidade de utilização de ultrassom de baixa frequência para induzir a excitação tumoral ressonante.células.Um monte de.Nesta banda de frequência, a análise RST revelou formantes monomodo para os modos 1 a 6, destacados na Figura 3. Aqui, ambas as ondas dispersas pp e ps mostram formantes do primeiro tipo, ocorrendo em frequências muito baixas, que aumentam de cerca de 20 kHz para o modo 1 a cerca de 60 kHz para n = 6, não mostrando diferença significativa no raio da esfera.A função ressonante ps então decai, enquanto a combinação de formantes pp de grande amplitude fornece uma periodicidade de cerca de 60 kHz, mostrando uma mudança de frequência mais alta com o aumento do número de modo.Todas as análises foram realizadas utilizando o software computacional Mathematica®62.
As funções de forma de retroespalhamento obtidas a partir do módulo de tumores de mama de diferentes tamanhos são mostradas na Fig. 1, onde as bandas de espalhamento mais altas são destacadas levando-se em consideração o modo de superposição.
Ressonâncias dos modos selecionados de \(n = 1\) a \(n = 6\), calculadas após excitação e reflexão da onda P em diferentes tamanhos de tumor (curvas pretas de \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \right) – f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) e excitação da onda P e reflexão da onda S (curvas cinzas dadas pela função de forma modal \( \left | { f_{n }^{{\esquerda( {res} \direita)\,ps}} \esquerda( {\pi /4} \direita)} \direita = \esquerda| {f_{n} ^{ ps} \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Os resultados desta análise preliminar usando condições de propagação de campo distante podem orientar a seleção de frequências de acionamento específicas nas seguintes simulações numéricas para estudar o efeito da tensão de microvibração na massa.Os resultados mostram que a calibração de frequências ideais pode ser específica do estágio durante o crescimento do tumor e pode ser determinada usando os resultados de modelos de crescimento para estabelecer estratégias biomecânicas utilizadas na terapia de doenças para prever corretamente a remodelação tecidual.
Avanços significativos na nanotecnologia estão a levar a comunidade científica a encontrar novas soluções e métodos para desenvolver dispositivos médicos miniaturizados e minimamente invasivos para aplicações in vivo.Neste contexto, a tecnologia LOF tem demonstrado uma notável capacidade de expandir as capacidades das fibras ópticas, permitindo o desenvolvimento de novos dispositivos de fibra óptica minimamente invasivos para aplicações em ciências da vida21, 63, 64, 65. A ideia de integrar materiais 2D e 3D com propriedades químicas, biológicas e ópticas desejadas nas laterais 25 e/ou extremidades 64 de fibras ópticas com controle espacial total em nanoescala leva ao surgimento de uma nova classe de nanoóptodos de fibra óptica.tem uma ampla gama de funções diagnósticas e terapêuticas.Curiosamente, devido às suas propriedades geométricas e mecânicas (pequena seção transversal, grande proporção, flexibilidade, baixo peso) e à biocompatibilidade dos materiais (geralmente vidro ou polímeros), as fibras ópticas são adequadas para inserção em agulhas e cateteres.Aplicações médicas20, abrindo caminho para uma nova visão do “hospital da agulha” (ver Figura 4).
Na verdade, devido aos graus de liberdade proporcionados pela tecnologia LOF, ao utilizar a integração de micro e nanoestruturas feitas de vários materiais metálicos e/ou dielétricos, as fibras ópticas podem ser adequadamente funcionalizadas para aplicações específicas, muitas vezes suportando excitação em modo ressonante., O campo de luz 21 está fortemente posicionado.A contenção da luz em uma escala de subcomprimento de onda, muitas vezes em combinação com processamento químico e/ou biológico63 e a integração de materiais sensíveis, como polímeros inteligentes65,66, podem aumentar o controle sobre a interação da luz e da matéria, o que pode ser útil para fins teranósticos.A escolha do tipo e tamanho dos componentes/materiais integrados depende obviamente dos parâmetros físicos, biológicos ou químicos a serem detectados21,63.
A integração de sondas LOF em agulhas médicas direcionadas a locais específicos do corpo permitirá biópsias locais de fluidos e tecidos in vivo, permitindo o tratamento local simultâneo, reduzindo os efeitos colaterais e aumentando a eficiência.As oportunidades potenciais incluem a detecção de várias biomoléculas circulantes, incluindo o câncer.biomarcadores ou microRNAs (miRNAs)67, identificação de tecidos cancerígenos usando espectroscopia linear e não linear, como espectroscopia Raman (SERS)31, imagem fotoacústica de alta resolução22,28,68, cirurgia e ablação a laser69 e administração local de medicamentos usando luz27 e orientação automática de agulhas no corpo humano20.Vale ressaltar que embora o uso de fibras ópticas evite as desvantagens típicas dos métodos “clássicos” baseados em componentes eletrônicos, como a necessidade de conexões elétricas e a presença de interferência eletromagnética, isso permite que vários sensores LOF sejam efetivamente integrados ao sistema.única agulha médica.Deve ser dada especial atenção à redução de efeitos nocivos, como poluição, interferência óptica, obstruções físicas que causam efeitos de diafonia entre diferentes funções.No entanto, também é verdade que muitas das funções mencionadas não precisam estar ativas ao mesmo tempo.Este aspecto permite pelo menos reduzir a interferência, limitando assim o impacto negativo no desempenho de cada sonda e na precisão do procedimento.Estas considerações permitem-nos ver o conceito de “agulha no hospital” como uma visão simples para estabelecer uma base sólida para a próxima geração de agulhas terapêuticas nas ciências da vida.
No que diz respeito à aplicação específica discutida neste artigo, na próxima seção investigaremos numericamente a capacidade de uma agulha médica de direcionar ondas ultrassônicas para tecidos humanos usando sua propagação ao longo de seu eixo.
A propagação de ondas ultrassônicas através de uma agulha médica cheia de água e inserida em tecidos moles (ver diagrama na Fig. 5a) foi modelada usando o software comercial Comsol Multiphysics baseado no método de elementos finitos (FEM)70, onde a agulha e o tecido são modelados como ambiente elástico linear.
Referindo-se à Figura 5b, a agulha é modelada como um cilindro oco (também conhecido como “cânula”) feito de aço inoxidável, um material padrão para agulhas médicas71.Em particular, foi modelado com módulo de Young E = 205 GPa, razão de Poisson ν = 0,28 e densidade ρ = 7.850 kg m −372,73.Geometricamente, a agulha é caracterizada por um comprimento L, um diâmetro interno D (também chamado de “folga”) e uma espessura de parede t.Além disso, considera-se que a ponta da agulha está inclinada num ângulo α em relação à direção longitudinal (z).O volume de água corresponde essencialmente ao formato da região interna da agulha.Nesta análise preliminar, assumiu-se que a agulha estava completamente imersa em uma região de tecido (supostamente estendida indefinidamente), modelada como uma esfera de raio rs, que permaneceu constante em 85 mm durante todas as simulações.Mais detalhadamente, finalizamos a região esférica com uma camada perfeitamente combinada (PML), que pelo menos reduz as ondas indesejadas refletidas nos limites “imaginários”.Escolhemos então o raio rs de modo a colocar o limite do domínio esférico longe o suficiente da agulha para não afetar a solução computacional, e pequeno o suficiente para não afetar o custo computacional da simulação.
Um deslocamento longitudinal harmônico de frequência f e amplitude A é aplicado ao limite inferior da geometria da ponta;esta situação representa um estímulo de entrada aplicado à geometria simulada.Nos restantes limites da agulha (em contacto com tecido e água), considera-se que o modelo aceite inclui uma relação entre dois fenómenos físicos, um dos quais está relacionado com a mecânica estrutural (para a área da agulha), e o outro para a mecânica estrutural.(para a região acicular), portanto as condições correspondentes são impostas à acústica (para água e região acicular)74.Em particular, pequenas vibrações aplicadas ao assento da agulha causam pequenas perturbações de tensão;assim, assumindo que a agulha se comporta como um meio elástico, o vetor de deslocamento U pode ser estimado a partir da equação de equilíbrio elastodinâmico (Navier)75.As oscilações estruturais da agulha provocam alterações na pressão da água no seu interior (considerada estacionária no nosso modelo), pelo que as ondas sonoras se propagam no sentido longitudinal da agulha, obedecendo essencialmente à equação de Helmholtz76.Finalmente, assumindo que os efeitos não lineares nos tecidos são desprezíveis e que a amplitude das ondas de cisalhamento é muito menor que a amplitude das ondas de pressão, a equação de Helmholtz também pode ser usada para modelar a propagação de ondas acústicas em tecidos moles.Após esta aproximação, o tecido é considerado um líquido77 com densidade de 1000 kg/m3 e velocidade do som de 1540 m/s (ignorando os efeitos de amortecimento dependentes da frequência).Para conectar esses dois campos físicos, é necessário garantir a continuidade do movimento normal na fronteira do sólido e do líquido, o equilíbrio estático entre pressão e tensão perpendicular à fronteira do sólido, e a tensão tangencial na fronteira do sólido. líquido deve ser igual a zero.75.
Em nossa análise, investigamos a propagação de ondas acústicas ao longo de uma agulha em condições estacionárias, focando na influência da geometria da agulha na emissão de ondas no interior do tecido.Em particular, investigamos a influência do diâmetro interno da agulha D, do comprimento L e do ângulo de bisel α, mantendo a espessura t fixada em 500 µm para todos os casos estudados.Este valor de t está próximo da espessura de parede padrão típica 71 para agulhas comerciais.
Sem perda de generalidade, a frequência f do deslocamento harmônico aplicado à base da agulha foi considerada igual a 100 kHz, e a amplitude A foi de 1 μm.Em particular, a frequência foi definida para 100 kHz, o que é consistente com as estimativas analíticas fornecidas na seção “Análise de dispersão de massas tumorais esféricas para estimar frequências ultrassonográficas dependentes do crescimento”, onde foi encontrado um comportamento semelhante à ressonância das massas tumorais. a faixa de frequência de 50–400 kHz, com a maior amplitude de espalhamento concentrada em frequências mais baixas em torno de 100–200 kHz (ver Fig. 2).
O primeiro parâmetro estudado foi o diâmetro interno D da agulha.Por conveniência, é definido como uma fração inteira do comprimento da onda acústica na cavidade da agulha (ou seja, na água λW = 1,5 mm).Na verdade, os fenómenos de propagação de ondas em dispositivos caracterizados por uma determinada geometria (por exemplo, num guia de ondas) dependem frequentemente do tamanho característico da geometria utilizada em comparação com o comprimento de onda da onda em propagação.Além disso, na primeira análise, para melhor enfatizar o efeito do diâmetro D na propagação da onda acústica através da agulha, consideramos uma ponta plana, fixando o ângulo α = 90°.Durante esta análise, o comprimento L da agulha foi fixado em 70 mm.
Na fig.A Figura 6a mostra a intensidade sonora média em função do parâmetro de escala adimensional SD, ou seja, D = λW/SD avaliado em uma esfera com raio de 10 mm centrada na ponta da agulha correspondente.O parâmetro de escala SD muda de 2 para 6, ou seja, consideramos valores de D variando de 7,5 mm a 2,5 mm (em f = 100 kHz).A linha também inclui um valor padrão de 71 para agulhas médicas de aço inoxidável.Como esperado, o diâmetro interno da agulha afeta a intensidade do som emitido pela agulha, com um valor máximo (1030 W/m2) correspondente a D = λW/3 (ou seja, D = 5 mm) e uma tendência decrescente com a diminuição diâmetro.Deve-se levar em consideração que o diâmetro D é um parâmetro geométrico que também afeta a invasividade de um dispositivo médico, portanto este aspecto crítico não pode ser ignorado na escolha do valor ideal.Portanto, embora a diminuição de D ocorra devido à menor transmissão da intensidade acústica nos tecidos, para os estudos seguintes, o diâmetro D = λW/5, ou seja, D = 3 mm (corresponde ao padrão 11G71 em f = 100 kHz) , é considerado um compromisso razoável entre a intrusividade do dispositivo e a transmissão de intensidade sonora (média de cerca de 450 W/m2).
Intensidade média do som emitido pela ponta da agulha (considerada plana), dependendo do diâmetro interno da agulha (a), comprimento (b) e ângulo de bisel α (c).O comprimento em (a, c) é 90 mm e o diâmetro em (b, c) é 3 mm.
O próximo parâmetro a ser analisado é o comprimento da agulha L. Conforme o estudo de caso anterior, consideramos um ângulo oblíquo α = 90° e o comprimento é escalonado como um múltiplo do comprimento de onda na água, ou seja, consideramos L = SL λW .O parâmetro da escala adimensional SL é alterado de 3 para 7, estimando assim a intensidade média do som emitido pela ponta da agulha na faixa de comprimento de 4,5 a 10,5 mm.Esta faixa inclui valores típicos para agulhas comerciais.Os resultados são mostrados na figura.6b, mostrando que o comprimento da agulha, L, tem grande influência na transmissão da intensidade sonora nos tecidos.Especificamente, a otimização deste parâmetro permitiu melhorar a transmissão em cerca de uma ordem de grandeza.De facto, na faixa de comprimento analisada, a intensidade sonora média assume um máximo local de 3116 W/m2 a SL = 4 (ou seja, L = 60 mm), e a outra corresponde a SL = 6 (ou seja, L = 90 mm). milímetros).
Após analisar a influência do diâmetro e comprimento da agulha na propagação do ultrassom em geometria cilíndrica, focamos na influência do ângulo de bisel na transmissão da intensidade sonora nos tecidos.A intensidade média do som emanado da ponta da fibra foi avaliada em função do ângulo α, variando seu valor de 10° (ponta afiada) para 90° (ponta plana).Neste caso, o raio da esfera integradora em torno da ponta considerada da agulha foi de 20 mm, de modo que para todos os valores de α a ponta da agulha foi incluída no volume calculado a partir da média.
Como mostrado na fig.6c, quando a ponta é afiada, ou seja, quando α diminui a partir de 90°, a intensidade do som transmitido aumenta, atingindo um valor máximo de cerca de 1,5 × 105 W/m2, que corresponde a α = 50°, ou seja, 2 é uma ordem de magnitude maior em relação ao estado plano.Com maior afiação da ponta (ou seja, em α abaixo de 50°), a intensidade sonora tende a diminuir, atingindo valores comparáveis ​​a uma ponta achatada.Porém, embora tenhamos considerado uma ampla gama de ângulos de bisel para nossas simulações, vale a pena considerar que é necessário afiar a ponta para facilitar a inserção da agulha no tecido.Na verdade, um ângulo de bisel menor (cerca de 10°) pode reduzir a força 78 necessária para penetrar no tecido.
Além do valor da intensidade sonora transmitida dentro do tecido, o ângulo de bisel também afeta a direção de propagação da onda, conforme mostrado nos gráficos de nível de pressão sonora mostrados na Fig. 7a (para a ponta plana) e 3b (para 10° ).ponta chanfrada), paralela A direção longitudinal é avaliada no plano de simetria (yz, cf. Fig. 5).Nos extremos destas duas considerações, o nível de pressão sonora (referido como 1 µPa) concentra-se principalmente na cavidade da agulha (ou seja, na água) e irradia-se para o tecido.Mais detalhadamente, no caso de ponta plana (Fig. 7a), a distribuição do nível de pressão sonora é perfeitamente simétrica em relação à direção longitudinal, e ondas estacionárias podem ser distinguidas na água que preenche o corpo.A onda é orientada longitudinalmente (eixo z), a amplitude atinge o seu valor máximo na água (cerca de 240 dB) e diminui transversalmente, o que leva a uma atenuação de cerca de 20 dB a uma distância de 10 mm do centro da agulha.Como esperado, a introdução de uma ponta pontiaguda (Fig. 7b) quebra essa simetria, e os antinodos das ondas estacionárias “desviam” de acordo com a ponta da agulha.Aparentemente, esta assimetria afeta a intensidade da radiação da ponta da agulha, conforme descrito anteriormente (Fig. 6c).Para melhor compreensão desse aspecto, a intensidade acústica foi avaliada ao longo de uma linha de corte ortogonal ao sentido longitudinal da agulha, localizada no plano de simetria da agulha e localizada a uma distância de 10 mm da ponta da agulha ( resulta na Figura 7c).Mais especificamente, as distribuições de intensidade sonora avaliadas em ângulos oblíquos de 10°, 20° e 30° (linhas sólidas azuis, vermelhas e verdes, respectivamente) foram comparadas com a distribuição próxima à extremidade plana (curvas pontilhadas pretas).A distribuição de intensidade associada às agulhas de ponta plana parece ser simétrica em relação ao centro da agulha.Em particular, assume um valor de cerca de 1420 W/m2 no centro, um transbordamento de cerca de 300 W/m2 a uma distância de ~8 mm e depois diminui para um valor de cerca de 170 W/m2 a ~30 mm. .À medida que a ponta fica pontiaguda, o lobo central se divide em mais lobos de intensidade variável.Mais especificamente, quando α era de 30°, três pétalas podiam ser claramente distinguidas no perfil medido a 1 mm da ponta da agulha.O central fica quase no centro da agulha e tem valor estimado de 1850 W/m2, e o mais alto à direita fica a cerca de 19 mm do centro e chega a 2625 W/m2.Em α = 20°, existem 2 lóbulos principais: um por -12 mm a 1785 W/m2 e um por 14 mm a 1524 W/m2.Quando a ponta se torna mais nítida e o ângulo atinge 10°, um máximo de 817 W/m2 é alcançado em cerca de -20 mm, e mais três lóbulos de intensidade ligeiramente menor são visíveis ao longo do perfil.
Nível de pressão sonora no plano de simetria y – z de uma agulha com extremidade plana (a) e bisel de 10° (b).(c) Distribuição da intensidade acústica estimada ao longo de uma linha de corte perpendicular à direção longitudinal da agulha, a uma distância de 10 mm da ponta da agulha e situada no plano de simetria yz.O comprimento L é 70 mm e o diâmetro D é 3 mm.
Tomados em conjunto, estes resultados demonstram que as agulhas médicas podem ser utilizadas eficazmente para transmitir ultrassons a 100 kHz em tecidos moles.A intensidade do som emitido depende da geometria da agulha e pode ser otimizada (sujeito às limitações impostas pela invasividade do dispositivo final) até valores na faixa de 1000 W/m2 (a 10 mm).aplicada na parte inferior da agulha 1. No caso de um deslocamento micrométrico, a agulha é considerada totalmente inserida no tecido mole que se estende infinitamente.Em particular, o ângulo de bisel afeta fortemente a intensidade e direção de propagação das ondas sonoras no tecido, o que leva principalmente à ortogonalidade do corte da ponta da agulha.
Para apoiar o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento tumoral baseadas no uso de técnicas médicas não invasivas, a propagação do ultrassom de baixa frequência no ambiente tumoral foi analisada analítica e computacionalmente.Em particular, na primeira parte do estudo, uma solução elastodinâmica temporária permitiu-nos estudar a dispersão de ondas ultrassónicas em esferóides tumorais sólidos de tamanho e rigidez conhecidos, a fim de estudar a sensibilidade da massa à frequência.Em seguida, foram escolhidas frequências da ordem de centenas de quilohertz, e a aplicação local de tensão vibratória no ambiente tumoral usando uma agulha médica foi modelada em simulação numérica, estudando a influência dos principais parâmetros de projeto que determinam a transferência da acústica. poder do instrumento para o meio ambiente.Os resultados mostram que as agulhas médicas podem ser efetivamente utilizadas para irradiar tecidos com ultrassom, e sua intensidade está intimamente relacionada ao parâmetro geométrico da agulha, denominado comprimento de onda acústico de trabalho.Na verdade, a intensidade da irradiação através do tecido aumenta com o aumento do diâmetro interno da agulha, atingindo um máximo quando o diâmetro é três vezes o comprimento de onda.O comprimento da agulha também proporciona algum grau de liberdade para otimizar a exposição.O último resultado é de fato maximizado quando o comprimento da agulha é ajustado para um certo múltiplo do comprimento de onda operacional (especificamente 4 e 6).Curiosamente, para a faixa de frequência de interesse, os valores otimizados de diâmetro e comprimento estão próximos daqueles comumente usados ​​para agulhas comerciais padrão.O ângulo de bisel, que determina a nitidez da agulha, também afeta a emissividade, atingindo um pico em cerca de 50° e proporcionando bom desempenho em cerca de 10°, o que é comumente usado para agulhas comerciais..Os resultados da simulação serão usados ​​para orientar a implementação e otimização da plataforma de diagnóstico intraagulha do hospital, integrando ultrassom diagnóstico e terapêutico com outras soluções terapêuticas no dispositivo e realizando intervenções colaborativas de medicina de precisão.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. e Kopp MV O que é medicina de precisão?Eur, estrangeiro.Diário 50, 1700391 (2017).
Collins, FS e Varmus, H. Novas iniciativas em medicina de precisão.N. eng.J. Medicina.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK e Wang, MD.Informática de imagens biomédicas na era da medicina de precisão: conquistas, desafios e oportunidades.Geléia.medicamento.informar.Professor assistente.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Oncologia de precisão: uma revisão.J. Clínico.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., e Salem, A. Melhoria na terapia de glioblastoma (GBM) usando um sistema de entrega baseado em nanopartículas.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G e von Daimling A. Glioblastoma: patologia, mecanismos moleculares e marcadores.Acta Neuropatologia.129(6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM e Berger, MS Estratégias atuais e futuras para o tratamento do glioma.neurocirurgia.Ed.40, 1–14 (2017).