Uma nova técnica de digitalização produz imagens com grande detalhe que podem revolucionar o estudo da anatomia humana.
Quando Paul Taforo viu suas primeiras imagens experimentais de vítimas leves do COVID-19, pensou que havia falhado.Paleontólogo por formação, Taforo passou meses trabalhando com equipes em toda a Europa para transformar aceleradores de partículas nos Alpes franceses em ferramentas revolucionárias de escaneamento médico.
Foi no final de maio de 2020 e os cientistas estavam ansiosos para entender melhor como o COVID-19 destrói os órgãos humanos.Taforo foi contratado para desenvolver um método que pudesse usar os raios-X de alta potência produzidos pelo European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) em Grenoble, França.Como cientista do ESRF, ele ultrapassou os limites dos raios X de alta resolução de fósseis de rochas e múmias secas.Agora ele estava apavorado com a massa macia e pegajosa de toalhas de papel.
As imagens mostraram a eles mais detalhes do que qualquer tomografia computadorizada que eles já haviam visto antes, permitindo que eles superassem as lacunas teimosas em como os cientistas e médicos visualizam e entendem os órgãos humanos.“Nos livros didáticos de anatomia, quando você vê, é em grande escala, é em pequena escala, e são lindas imagens desenhadas à mão por um motivo: são interpretações artísticas porque não temos imagens”, University College London (UCL ) disse..disse a pesquisadora sênior Claire Walsh.“Pela primeira vez, podemos fazer a coisa real.”
Taforo e Walsh fazem parte de uma equipe internacional de mais de 30 pesquisadores que criaram uma nova e poderosa técnica de varredura de raios X chamada Hierarchical Phase Contrast Tomography (HiP-CT).Com ele, eles podem finalmente passar de um órgão humano completo para uma visão ampliada dos menores vasos sanguíneos do corpo ou mesmo de células individuais.
Este método já está fornecendo uma nova visão sobre como o COVID-19 danifica e remodela os vasos sanguíneos nos pulmões.Embora suas perspectivas de longo prazo sejam difíceis de determinar porque nada como o HiP-CT jamais existiu antes, os pesquisadores entusiasmados com seu potencial estão visualizando com entusiasmo novas maneiras de entender doenças e mapear a anatomia humana com um mapa topográfico mais preciso.
O cardiologista da UCL, Andrew Cooke, disse: “A maioria das pessoas pode se surpreender com o fato de estudarmos a anatomia do coração há centenas de anos, mas não há consenso sobre a estrutura normal do coração, especialmente o coração … Células musculares e como isso muda quando o coração bate.”
"Eu estive esperando toda a minha carreira", disse ele.
A técnica HiP-CT começou quando dois patologistas alemães competiram para rastrear os efeitos punitivos do vírus SARS-CoV-2 no corpo humano.
Danny Jonigk, patologista torácico da Hannover Medical School, e Maximilian Ackermann, patologista do University Medical Center Mainz, estavam em alerta máximo quando as notícias do caso incomum de pneumonia começaram a se espalhar na China.Ambos tinham experiência no tratamento de doenças pulmonares e souberam imediatamente que o COVID-19 era incomum.O casal estava particularmente preocupado com relatos de “hipóxia silenciosa” que manteve os pacientes com COVID-19 acordados, mas fez com que seus níveis de oxigênio no sangue caíssem.
Ackermann e Jonig suspeitam que o SARS-CoV-2 de alguma forma ataca os vasos sanguíneos nos pulmões.Quando a doença se espalhou para a Alemanha em março de 2020, o casal iniciou as autópsias nas vítimas do COVID-19.Eles logo testaram sua hipótese vascular injetando resina em amostras de tecido e depois dissolvendo o tecido em ácido, deixando um modelo preciso da vasculatura original.
Usando essa técnica, Ackermann e Jonigk compararam tecidos de pessoas que não morreram de COVID-19 com os de pessoas que morreram.Eles viram imediatamente que nas vítimas do COVID-19, os menores vasos sanguíneos dos pulmões foram torcidos e reconstruídos.Esses resultados marcantes, publicados online em maio de 2020, mostram que a COVID-19 não é estritamente uma doença respiratória, mas sim uma doença vascular que pode afetar órgãos de todo o corpo.
“Se você percorrer o corpo e alinhar todos os vasos sanguíneos, você chega a 60.000 a 70.000 milhas, que é o dobro da distância ao redor do equador”, disse Ackermann, patologista de Wuppertal, na Alemanha..Ele acrescentou que, se apenas 1% desses vasos sanguíneos fosse atacado pelo vírus, o fluxo sanguíneo e a capacidade de absorver oxigênio seriam comprometidos, o que poderia levar a consequências devastadoras para todo o órgão.
Depois que Jonigk e Ackermann perceberam o impacto do COVID-19 nos vasos sanguíneos, eles perceberam que precisavam entender melhor os danos.
Radiografias médicas, como tomografias computadorizadas, podem fornecer visualizações de órgãos inteiros, mas não são de resolução alta o suficiente.Uma biópsia permite que os cientistas examinem amostras de tecido ao microscópio, mas as imagens resultantes representam apenas uma pequena parte de todo o órgão e não podem mostrar como o COVID-19 se desenvolve nos pulmões.E a técnica de resina desenvolvida pela equipe requer a dissolução do tecido, o que destrói a amostra e limita pesquisas futuras.
“No final do dia, [os pulmões] recebem oxigênio e o dióxido de carbono sai, mas para isso, ele tem milhares de quilômetros de vasos sanguíneos e capilares, muito espaçados… é quase um milagre”, disse Jonigk, fundador, pesquisador principal do German Lung Research Center.“Então, como podemos realmente avaliar algo tão complexo como o COVID-19 sem destruir órgãos?”
Jonigk e Ackermann precisavam de algo inédito: uma série de radiografias do mesmo órgão que permitisse aos pesquisadores ampliar partes do órgão à escala celular.Em março de 2020, a dupla alemã contatou seu colaborador de longa data Peter Lee, cientista de materiais e presidente de tecnologias emergentes da UCL.A especialidade de Lee é o estudo de materiais biológicos usando poderosos raios X, então seus pensamentos imediatamente se voltaram para os Alpes franceses.
O Centro Europeu de Radiação Síncrotron está localizado em um terreno triangular na parte noroeste de Grenoble, onde dois rios se encontram.O objeto é um acelerador de partículas que envia elétrons em órbitas circulares de meia milha de comprimento quase à velocidade da luz.À medida que esses elétrons giram em círculos, ímãs poderosos em órbita distorcem o fluxo de partículas, fazendo com que os elétrons emitam alguns dos raios-X mais brilhantes do mundo.
Essa poderosa radiação permite que o ESRF espie objetos em escala micrométrica ou mesmo nanométrica.É freqüentemente usado para estudar materiais como ligas e compósitos, para estudar a estrutura molecular de proteínas e até mesmo para reconstruir fósseis antigos sem separar a pedra do osso.Ackermann, Jonigk e Lee queriam usar o instrumento gigante para tirar as radiografias de órgãos humanos mais detalhadas do mundo.
Entra Taforo, cujo trabalho na ESRF ultrapassou os limites do que a varredura síncrotron pode ver.Sua impressionante variedade de truques já havia permitido aos cientistas espiar dentro de ovos de dinossauro e quase abrir múmias, e quase imediatamente Taforo confirmou que os síncrotrons poderiam, teoricamente, escanear bem os lóbulos pulmonares inteiros.Mas, na verdade, escanear órgãos humanos inteiros é um grande desafio.
Por um lado, há o problema da comparação.Os raios X padrão criam imagens com base na quantidade de radiação que diferentes materiais absorvem, com elementos mais pesados ​​absorvendo mais do que os mais leves.Os tecidos moles são compostos principalmente de elementos leves - carbono, hidrogênio, oxigênio etc. -, portanto, não aparecem claramente em um raio-x médico clássico.
Uma das grandes coisas do ESRF é que seu feixe de raios X é muito coerente: a luz viaja em ondas e, no caso do ESRF, todos os seus raios X começam na mesma frequência e alinhamento, oscilando constantemente, como pegadas deixadas por Reik através de um jardim zen.Mas, à medida que esses raios-X passam pelo objeto, diferenças sutis na densidade podem fazer com que cada raio-X se desvie ligeiramente do caminho, e a diferença se torna mais fácil de detectar à medida que os raios-X se afastam do objeto.Esses desvios podem revelar diferenças sutis de densidade dentro de um objeto, mesmo que seja composto de elementos leves.
Mas a estabilidade é outra questão.Para tirar uma série de radiografias ampliadas, o órgão deve ser fixado em sua forma natural para que não se dobre ou se mova mais do que um milésimo de milímetro.Além disso, radiografias sucessivas do mesmo órgão não coincidem entre si.Desnecessário dizer, no entanto, que o corpo pode ser muito flexível.
Lee e sua equipe na UCL pretendiam projetar contêineres que pudessem resistir aos raios-X síncrotron e, ao mesmo tempo, permitir a passagem do maior número possível de ondas.Lee também cuidou da organização geral do projeto – por exemplo, os detalhes do transporte de órgãos humanos entre a Alemanha e a França – e contratou Walsh, especialista em big data biomédico, para ajudar a descobrir como analisar os exames.De volta à França, o trabalho de Taforo incluiu melhorar o procedimento de escaneamento e descobrir como armazenar o órgão no contêiner que a equipe de Lee estava construindo.
Tafforo sabia que, para que os órgãos não se decomponham e as imagens fiquem o mais nítidas possível, eles devem ser processados ​​com várias porções de etanol aquoso.Ele também sabia que precisava estabilizar o órgão em algo que correspondesse exatamente à densidade do órgão.Seu plano era de alguma forma colocar os órgãos em ágar rico em etanol, uma substância gelatinosa extraída de algas marinhas.
No entanto, o diabo está nos detalhes – como na maior parte da Europa, Taforo está preso em casa e trancado.Então Taforo mudou sua pesquisa para um laboratório doméstico: ele passou anos decorando uma antiga cozinha de tamanho médio com impressoras 3D, equipamentos básicos de química e ferramentas usadas para preparar ossos de animais para pesquisas anatômicas.
Taforo usou produtos da mercearia local para descobrir como fazer ágar-ágar.Ele até coleta água da chuva de um telhado que limpou recentemente para produzir água desmineralizada, um ingrediente padrão em fórmulas de ágar de laboratório.Para praticar o empacotamento de órgãos em ágar-ágar, ele pegou intestinos de porco de um matadouro local.
Taforo foi liberado para retornar ao ESRF em meados de maio para o primeiro teste de varredura pulmonar de porcos.De maio a junho, ele preparou e escaneou o lobo esquerdo do pulmão de um homem de 54 anos que morreu de COVID-19, que Ackermann e Jonig levaram da Alemanha para Grenoble.
“Quando vi a primeira imagem, havia uma carta de desculpas em meu e-mail para todos os envolvidos no projeto: falhamos e não consegui uma digitalização de alta qualidade”, disse ele.“Acabei de enviar a eles duas fotos que foram terríveis para mim, mas ótimas para eles.”
Para Lee, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, as imagens são impressionantes: as imagens de órgãos inteiros são semelhantes às tomografias médicas padrão, mas “um milhão de vezes mais informativas”.É como se o explorador estudasse a floresta a vida inteira, seja sobrevoando a floresta em um avião a jato gigante, seja viajando pela trilha.Agora eles voam acima do dossel como pássaros nas asas.
A equipe publicou sua primeira descrição completa da abordagem HiP-CT em novembro de 2021, e os pesquisadores também divulgaram detalhes sobre como o COVID-19 afeta certos tipos de circulação nos pulmões.
A varredura também teve um benefício inesperado: ajudou os pesquisadores a convencer amigos e familiares a serem vacinados.Em casos graves de COVID-19, muitos vasos sanguíneos nos pulmões parecem dilatados e inchados e, em menor grau, podem se formar feixes anormais de pequenos vasos sanguíneos.
“Quando você olha para a estrutura de um pulmão de uma pessoa que morreu de COVID, não parece um pulmão – é uma bagunça”, disse Tafolo.
Ele acrescentou que, mesmo em órgãos saudáveis, os exames revelaram características anatômicas sutis que nunca foram registradas porque nenhum órgão humano jamais havia sido examinado com tantos detalhes.Com mais de US$ 1 milhão em financiamento da Chan Zuckerberg Initiative (uma organização sem fins lucrativos fundada pelo CEO do Facebook, Mark Zuckerberg, e pela esposa de Zuckerberg, a médica Priscilla Chan), a equipe HiP-CT está atualmente criando o que é chamado de atlas de órgãos humanos.
Até agora, a equipe divulgou exames de cinco órgãos – coração, cérebro, rins, pulmões e baço – com base nos órgãos doados por Ackermann e Jonigk durante a autópsia do COVID-19 na Alemanha e o órgão de “controle” de saúde LADAF.Laboratório de anatomia de Grenoble.A equipe produziu os dados, bem como os filmes de voo, com base em dados disponíveis gratuitamente na Internet.O Atlas de Órgãos Humanos está se expandindo rapidamente: outros 30 órgãos foram digitalizados e outros 80 estão em vários estágios de preparação.Quase 40 grupos de pesquisa diferentes contataram a equipe para saber mais sobre a abordagem, disse Li.
O cardiologista da UCL, Cook, vê um grande potencial no uso do HiP-CT para entender a anatomia básica.O radiologista da UCL, Joe Jacob, especializado em doenças pulmonares, disse que o HiP-CT será “inestimável para a compreensão da doença”, especialmente em estruturas tridimensionais, como vasos sanguíneos.
Até os artistas entraram na briga.Barney Steele, do coletivo de arte experiencial Marshmallow Laser Feast, com sede em Londres, diz que está investigando ativamente como os dados HiP-CT podem ser explorados em realidade virtual imersiva.“Essencialmente, estamos criando uma jornada através do corpo humano”, disse ele.
Mas, apesar de todas as promessas do HiP-CT, existem sérios problemas.Primeiro, diz Walsh, uma varredura HiP-CT gera uma “quantidade impressionante de dados”, facilmente um terabyte por órgão.Para permitir que os médicos usem essas varreduras no mundo real, os pesquisadores esperam desenvolver uma interface baseada em nuvem para navegar nelas, como o Google Maps para o corpo humano.
Eles também precisavam facilitar a conversão de digitalizações em modelos 3D viáveis.Como todos os métodos de tomografia computadorizada, o HiP-CT funciona pegando muitas fatias 2D de um determinado objeto e empilhando-as juntas.Ainda hoje, grande parte desse processo é feito manualmente, especialmente ao escanear tecidos anormais ou doentes.Lee e Walsh dizem que a prioridade da equipe HiP-CT é desenvolver métodos de aprendizado de máquina que possam facilitar essa tarefa.
Esses desafios se expandirão à medida que o atlas de órgãos humanos se expandir e os pesquisadores se tornarem mais ambiciosos.A equipe do HiP-CT está usando o mais recente dispositivo de feixe ESRF, chamado BM18, para continuar a escanear os órgãos do projeto.O BM18 produz um feixe de raios X maior, o que significa que a varredura leva menos tempo, e o detector de raios X BM18 pode ser colocado a até 125 pés (38 metros) de distância do objeto que está sendo escaneado, tornando a varredura mais clara.Os resultados do BM18 já são muito bons, diz Taforo, que digitalizou novamente algumas das amostras originais do Atlas de Órgãos Humanos no novo sistema.
O BM18 também pode digitalizar objetos muito grandes.Com a nova instalação, a equipe planeja escanear todo o tronco do corpo humano de uma só vez até o final de 2023.
Explorando o enorme potencial da tecnologia, Taforo disse: “Estamos realmente apenas no começo”.
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